9.  Cálculo en Cristalografía
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El lector que haya llegado hasta este capítulo de un modo secuencial, se habrá dado cuenta de que, al margen del problema de la fase, la relación entre el experimento de difracción (espacio recíproco) y la estructura de un cristal (espacio directo) está mediada por una expresión matemática del tipo transformada de Fourier, representada por la función de densidad electrónica: ρ(xyz), (véase la figura de más abajo).

Y el lector también conocerá, que la relación entre ambos espacios es "holística", es decir, que el valor de la función ρ, en cada punto de la celdilla de coordenadas (xyz), es el resultado de "sumar" la contribución de "todos" los factores de estructura [haces de difracción: módulos |F(hkl)| y fases Φ(hkl)] que contiene el patrón de difracción, y que son muy numerosos (varios miles para una estructura orgánica sencilla, y cientos de miles para una estructura con la complejidad de una proteína).

El "salto" entre espacios directo y recíproco, mediado por la transformada de Fourier que representa la función de densidad electrónica

Además, el número de puntos en la celdilla en donde calcular la función ρ es muy elevado. Basta pensar que en una celdilla de aproximadamente 100 x 100 x 100 Angstrom3 sería necesario calcular, como mínimo, 1000 puntos en cada dirección de la celdilla, para obtener una resolución de 100/1000=0.1 Angstrom en cada dirección. Ello supone calcular dicha funcion, como mínimo, en 1000 x 1000 x 1000 puntos = 1.000.000.000 puntos (mil millones de puntos) y en cada punto utilizar los varios cientos de miles de factores de estructura F(hkl) del patrón de difracción.

Resulta, pues, evidente que, al margen de las dificultades que encierra el problema de la fase, resolver una estructura cristalina implica la necesidad de medios de cálculo potentes.

Finalmente, el análisis de una estructura implica, además, la necesidad de calcular toda una serie de parámetros geométricos que la definen, distancias interatómicas, ángulos de enlace, ángulos de torsión en los enlaces, superficies moleculares, etc., y para los que es necesario utilizar las coordenadas (xyz) de cada átomo en la estructura.

El "hardware" (la evolución)

Por los motivos descritos, ya desde los comienzos del uso de la Cristalografía como disciplina fundamental para la determinación de las estructuras moleculares y cristalinas, los cristalógrafos han dedicado una especial atención al desarrollo de herramientas de cálculo, que facilitaran el trabajo a sus restantes colegas. Y para este fin, incluso antes de que aparecieran los primeros computadores incipientes, se introdujeron las llamadas "tiras de Beevers-Lipson", que fueron ampliamente usadas en los laboratorios de Cristalografía.
Tiras de Beevers-LipsonTiras de Beevers-Lipson
Tiras de Beevers-Lipson

Las tiras de Beevers-Lipson eran tiras de papel conteniendo valores predeterminados de funciones trigonométricas, de tipo seno y coseno, y se utilizaron en los laboratorios de Cristalografía como ayuda para calcular (a mano) las transformadas de Fourier, que son las operaciones matemáticas complejas que relacionan los patrones de difracción de los cristales con la función de densidad electrónica de los mismos. Y es que la función de densidad electrónica, entre otras muchas funciones periódicas, se puede descomponer en una suma de términos de tipo seno y coseno, y de ahí la utilidad de estas tiras.

Las tiras fueron inventadas en 1936 por A.H. Beevers y H. Lipson y en la década de 1960, llegaron a existir más de 300 cajas de éstas repartidas por todos los laboratorios del mundo. El lector interesado puede también consultar la descripción que de dichas tiras hace la Unión Internacional de Cristalografía... ¡ La pesadilla con estas tiras era que se volcara la caja, que tenía muy poca base, y se desordenaran !

 
Como era de esperar, la aparición de los primeros computadores, aunque muy incipientes, supuso una gran esperanza para los cristalógrafos...


Aspecto de algunas de las salas del primer computador, conocido con el nombre de ENIAC (Electronic Numerical Integrator and Computer, 1945).

El primer computador, ENIAC, se construyó por encargo del ejército de los Estados Unidos en 1943 para realizar cálculos balísticos. Reemplazaba a 200 personas encargadas de calcular las tablas de tiro. Estaba compuesto por 70.000 resistencias, 10.000 condensadores, 1.500 relés, 6.000 conmutadores manuales y 17.486 válvulas, que debido a su fragilidad debían cambiarse frecuentemente (fueron necesarios 19.000 cambios en los nueve años en los que esta máquina estuvo en servicio).
Con el paso del tiempo, el desarrollo de la Electrónica y más tarde de la Microelectrónica, que introdujo los circuitos integrados, los computadores llegaron a ser accesibles a los cristalógrafos, quienes acudían masivamente a estas facilidades con sus enormes cajas de "fichas perforadas", que eran el único medio para el almacenamiento de datos (de las intensidades de los patrones de difracción) y de los propios programas de cálculo.

Con todo ello, los cristalógrafos llegaron a convertirse en una pesadilla para los gestores y operadores de los llamados "centros de cálculo", que aparecieron institucionalmente (en universidades y centros de investigación) allá por los principios de la década de 1970 y que se mantuvieron durante algo más de una década.
Aspecto de una ficha perforada
Aspecto de una ficha perforada, usada como método estándar de introducción de datos en los computadores hasta finales de la década de 1970



Cinta de papel perforada (en color amarillo) y diferentes tipos de cintas magnéticas, y algunos discos, utilizados durante las décadas de 1970 y 1980
 
En la década de 1980 los laboratorios de Cristalografía se "inundaron" de los primeros computadores que permitían, por fin, la independencia de los cristalógrafos en lo referente al cálculo. Los computadores de la serie VAX (de la Compañía Digital Equipment Corporation) marcaron una época de auténtico esplendor para el cálculo cristalográfico, ya que además permitían el uso de cintas magnéticas y de los primeros "discos duros", de escasa capacidad (de sólo de unos cientos de Mb) y, además, de gran tamaño físico, pero que eliminaron las tediosas "fichas perforadas". ¡Los nostálgicos de aquellos fantásticos computadores pueden echar un vistazo a este enlace!

Aspecto típico de un computador "departamental", del tipo VAX, en la década de 1980

Con el paso de los años, el cálculo cristalográfico ha llegado a un nivel muy asequible económicamente, con la aparición de los computadores personales (PC), que prácticamente satisfacen la mayor parte de las necesidades de los cálculos cristalográficos convencionales, al menos los referentes a cristales de moléculas de tamaño pequeño y medio (hasta las centenas de átomos). Además, el bajo precio de estos procesadores, su capacidad de ensamblaje en forma de "granjas" con cálculo distribuído, proporcionan a los cristalógrafos actuales el medio ideal para casi cualquier tipo de cálculo.


Izquierda: Aspecto de un típico PC de la década de 2000
Derecha: Aspecto típico de una denominada "granja" de PC's, de la década de 2000

Sin embargo, en la cristalografía de macromoléculas, no todo es necesidad de "cálculo duro". El manejo de mapas de densidad electrónica, el proceso de construcción estructural sobre los mismos y el análisis ulterior de las estructuras, requiere de medios informáticos algo más sofisticados, con procesadores gráficos potentes y, a ser posible, con la capacidad de mostrar imágenes en tres dimensiones mediante el uso de lentes...


Aspecto de un procesador gráfico del tipo Silicon Graphics década de 1990) para visualización de estructuras moleculares en 3 dimensiones. El procesador y la pantalla gráfica se complementan con un transmisor de infrarrojos (caja negra sobre la pantalla) y unas lentes que lleva el cristalógrafo.

Los medios informáticos actuales han supuesto un gran salto cualitativo respecto de las capacidades de cálculo y de representación gráfica que se disponía a mediados y finales del siglo XX, tal como muestra la representación del modelo estructural que se usó para la descripción de la estructura de la penicilina, basado en la representación de mapas de densidad electrónica bidimensionales (¡o incluso tridimensionales!)...

Modelo estructural de la penicilina usado por Dorothy C. Hodgkin
Izquierda: Modelo tridimensional de la estructura de la penicilina, basado en el uso de tres mapas bidimensionales de densidad electrónica, tal como usó Dorothy C. Hodgkin, laureada Nobel en 1964
Derecha: Bandejas transparentes que se usaban para representar los mapas de densidad electrónica tridimensionales hasta principios de la década de 1970



Típico computador personal usado aproximadamente desde 2010, muy adecuado para cálculos cristalográficos, y especialmente por sus capacidades gráficas

El "software"

En la actualidad existen suficientes desarrollos (personales, institucionales o comerciales) de programas de cálculo (o facilidades a través de servidores remotos) para que, en general, el cristalógrafo no tenga que preocuparse de su desarrollo. Los interesados disponen de multitud de fuentes de donde obtener prácticamente cualquier programa de "software" para los cálculos cristalográficos convencionales. En este sentido, puede resultar interesante la consulta de los siguientes enlaces:
Programas de cálculo cristalográfico:
En concreto, para el cristalógrafo dedicado a los compuestos de tamaño pequeño y medio (moleculares o no), se le aconseja el uso del denominado paquete Wingx, que puede obtener gratuitamente desde este enlace (por cortesía de Louis J. Farrugia, Universidad de Glasgow, UK), de fácil instalación en el mundo PC y que contiene una interface que engloba a los programas de uso más general para este tipo de compuestos. Y para aquellos interesados que sólo requieran una herramienta, gratuíta y sencilla de usar, para representaciones gráficas y análisis de estructuras previamente resueltas, se recomienda el programa Mercury (Cambridge Crystallographic Data Centre, UK).

Los cristalografos de proteínas necesitan de programas algo más específicos, y en este sentido se sugiere consultar el desarrollo que se ha hecho alrededor del denominado CCP4 (Collaborative Computational Project No. 4, Software for Macromolecular X-Ray Crystallography).

Por otra parte, el trabajo cristalográfico actual es inimaginable sin tener acceso a las denominadas bases de datos cristalográficos, que contienen, de un modo más o menos concertado, toda la información estructural que se publica, lo que supone una gran valor añadido para el investigador.

En la práctica, el tipo de estructura es el que determina su inclusión en alguna de las bases de datos existentes. Así, los compuestos del tipo metales o compuestos intermetálicos está disponible en la base de datos CRYSTMET, los compuestos inorgánicos se centralizan en la base de datos ICSD (Inorganic Crystal Structure Database), los orgánicos y organometálicos en CSD (Cambridge Crystallographic Database) y las proteínas en el denominado PDB (Protein Data Bank), que se trata de un banco de datos (no una base de datos). Otras bases (o bancos) de datos no necesariamente disponen de datos estructurales en el sentido estricto, pero pueden ser de ayuda para el cristalógrafo, y este es el caso de otras fuentes alternativas de información, como WebCite, publicada por Cambridge Crystallographic Data Centre (CCDC), que ofrece miles de artículos con información muy relevante para la química estructural, para el diseño de nuevos materiales o el desarrollo y descubrimiento de fármacos, entre otros.
Bases o bancos de datos estructurales
Algunas de estas bases (o bancos) de datos son públicas (glycoSCIENCES.de, LipidBank, PDB y NDB) y por lo tanto pueden ser consultadas a través de la red, sin embargo, otras (CRYSTMET, ICSD y CSD) necesitan de licencia o incluso de instalación local.

Las licencias de estas últimas bases de datos (CRYSTMET, ICSD y CSD) se suministraron gratuitamente a todos los institutos de investigación del CSIC (CRYSTMET e ICSD) y a todas las instituciones académicas de España y de los países Latinoamericanos (CSD), desde 1990 hasta 2012, fecha en la que, por restricciones económicas, las autoridades del CSIC decidieron reducir drásticamente la subvención que gestionaba el Departamento de Cristalografía y Biología Estructural del Instituto de Química-Física Rocasolano, quedando en la actualidad un programa reducido, exclusivamente para las instituciones españolas, tal como se puede comprobar consultando el contenido  que encontrará a través de este enlace.
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